selepas insiden di Raccoon City pada 2002, banyak virus T tersebar hingga memusnahkan makhluk manusia dan binatang yang berubah menjadi hodoh , ganas dan bijak menyerang manusia lain. Jangkitan virus ini dengan mudah merebak ke tempat lain sehingga manusia yang tinggal di bawah tanah dan di gurun Mojave sahaja yang selamat. Syarikat Umbrella Corporation yang mengeluarkan dan menyelidik virus tersebut akhirnya tidak berupaya mengawalnya kerana ramai yang belot dan ingin mengambil keuntungan daripadanya. Selepas 5 tahun , semua manusia yang dijangkiti virus itu bertukar menjadi zombi dan dunia berada di pinggir kepupusan.

Di saat inilah munculnya pelakon utama Alice ( Milla Jovovich) yang mempunyai senjata hebat bio organik . Pelakon utama filem ini seorang wanita , mengetahui kedudukan beliau boleh dikesan dari stesen satelit. Dia merupakan seorang super-human iaitu mempunyai kuasa ajaib yang dibekalkan oleh Umbrella Corporation satu ketika dahulu. Dr. Sam Isaacs pula yakin dapat membangunkan penyembuh kepada virus T itu menerusi klon darah dari wanita tersebut. Sebenarnya telah banyak ujikaji telah dilakukan tetapi semuanya tidak berjaya. Ujian ini dilakukan di Hospital Raccoon City.

Sementara itu sebuah lori yang penuh dengan manusia yang selamat dari virus itu telah cuba mencari mereka yang selamat. Mereka yang terselamat ini termasuklah Claire Redfield (Ali Larter) , Carlos Olivera (Oded Fehr) ,LJ, (Mike Epps), K-Mart (Spencer Locke), Mikey (Egan) dan Nurse Betty (Ashanti).

Dari sebuah diari yang dijumpai di sebuah lokasi, Alice dapat tahu satu bandar di Alaska ada manusia yang hidup. Oleh itu mereka pergi ke sana.